وزارت علوم، تحقيقات و فناوري
دانشگاه دامغان
دانشكده شيمي
پايان‌نامه كارشناسي ارشد شيمي (گرايش شيمي فيزيک)
شبيه سازي ديناميک ملکولي استخلافات پورفيرين و مطالعه ي کمي ساختار-ويژگي در آن ها
توسط:
مريم قدمگاهي
استاد راهنما:
دكتر داود عاجلو
دي ماه 1389

چکيده
شبيه سازي ديناميک ملکولي استخلافات پورفيرين و مطالعه ي کمي ساختار-ويژگي در آن ها
بهوسيله:
مريم قدمگاهي
تجمع 85 استخلاف پورفيريني مورد مطالعه قرار گرفته است. گزارشي از مطالعهي ترموديناميکي و سينتيکي تجمع با تغيير استخلافات پورفيرين داده شده است. براي اين کار از شبيه سازي ديناميک ملکولي، رابطهي کمي ساختار-ويژگي و داکينگ Docking)) استفاده شد. براي انجام اين کار، شبيه سازي در دماهاي مختلف تغيير يافته انجام شد. از داکينگ نيز براي به دست آوردن انرژي برهم کنش پورفيرين ها استفاده شد. از اين انرژيها براي بهدست آوردن ثابت تعادل استفاده کرديم. رابطهي کمي ساختار-ويژگي را براي 85 ترکيب انجام داده و از دو روش رگرسيون خطي چندگانه ((MLR و آناليز مولفه هاي اصلي ((PCA براي پيش بينيها استفاده کرده و به پيش بينيهاي خوبي دست يافتيم. ضريب همبستگي براي پيشبيني ثابت سرعت و تعادل 85 ترکيب به ترتيب 63/? و 92/0 شد و با روش PCA با ضريب همبستگي 90/0 توانستيم ثابت تعادل را پيش بيني کنيم. به منظور انجام پيش بيني بهتر ثابت سرعت، ترکيبات به دو دستهي اکسيژن دار و بدون اکسيژن تقسيم شد و و به ترتيب ضرايب رگرسيون ??/0 و ?4/0 براي آنها بهدست آمد. نتايج ارتباط کمي ساختار-ويژگي نشان داد که استخلافات داراي گروههاي هيدروکربن بيشتر، مسطحتر، بزرگتر و هيدروفوبتر سرعت تجمع بالاتر ي دارد.
واژه هاي کليدي: تجمع پورفيرين، شبيه سازي ديناميک ملکولي، ثابت سرعت، ثابت تعادل و رابطه کمي ساختار-ويژگي.

مقدمه

1-1- پورفيرين
پورفيرينها گروهي از ترکيبات آلي هستد که در طبيعت به صورت هاي مختلفي وجود دارند. يکي از معروف ترين پورفيرينهاي شناخته شده، هم مي باشد که همان رنگدانه ي موجوددر سلولهاي خون است و کوفاکتور سلولهاي هموگلوبين است. آن ماکرو سيکلهاي هترو سيکلي است که از 4 واحد پيرول تغيير يافته تشکيل شده است و اتم کربن آلفاي آن از طريق پلهاي متين به هم متصل شدهاند ]1.[
هر چند که کمپلکسهاي پورفيرين طبيعي براي زندگي ضروري هستند ولي پورفيرينهاي سنتزي کاربردهاي محدود تري دارند. به عنوان نمونه کمپلکسهاي مزو-تترا فنيل پورفيرين، انواع مختلف واکنشها را در سنتز آلي کاتاليز ميکنند ولي هيچ کدام از آن ها ارزش کاربردي ندارد. ترکيبات پورفيريني در بلوکهاي ساختماني سوپرا ملکولي و الکتروني ملکولي مورد توجه زيادي قرار گرفتهاند. فتالوسيانينها که ساختار مشابه با پورفيرين دارند در مصارف تجاري به عنوان رنگها و کاتاليزورها به کار ميروند. رنگهاي پورفيريني سنتزي که در طراحي سلهاي خورشيدي به کار ميروند موضوع جديد تحقيقات پيشرفته است. ساختار ملکولي پورفيرين در سال 1912 توسط کاستر پيشنهاد شد ]2[. در آن زمان تصور ميشد که چنين حلقه بزرگي ناپايدار است تا اينکه در سال 1929 فيشر1 توانست با سنتز پروتوهم2 اين ساختار مولکولي را براي پورفيرين تاييد کند [3]. سادهترين ساختار پورفيرين که فاقد استخلافهاي جانبي ميباشد و پورفين3 ناميده ميشود که در شکل 1-1 نشان داده شده است.

شکل 1-1. ساختار پورفيرين

1-2- خواص پورفيرينها
پورفيرينها آروماتيک هستد و به دليل آروماتيسيته از قانون هوکل پيروي ميکنند. داراي 4n+2=? الکترون هستند که در ماکروسيکل مستقر شده است. بنابر اين ماکروسيلها، سيستم هاي فوق العاده مزدوج هستند در نتيجه ي اين امر، باندهاي جذبي قوي در ناحيهي مرئي دارند و شديدا رنگي ميباشند. اندازهگيري گرماي سوختن و طيف بيني NMR پورفيرينها، آروماتيک بودن آنها را نشان ميدهد[4]. نام پورفيرين از کلمه ي يوناني purple به معناي بنفش آمده است. ماکروسيل آن 26الکترون پاي دارد.
امروزه دادههاي بلورشناسي نشان ميدهند که مولکول پورفيرين به طور کامل سخت و انعطافناپذير نيست، بلکه يک سيستم انعطاف پذير با سد انرژي پايين براي تغيير شکلهاي خارجصفحهاي4 است و شکل هندسي آن به طور قابل توجهي تحت تاثير برهم کنشهاي بلوري بين مولکولي ميباشد به طوري که ساختار پورفيرين کاملا مسطح5 بوده و ساختار تترافنيل پورفيرين کاملا چينخورده6 ميباشد [5].
با جايگزيني گروههاي مختلف در موقعيتهاي مختلف ? پيرولي يا مزو، از مولکول پورفين به پورفيرين ميرسيم. از طرفي ويژگي الکتروني استخلافها از جمله الکترون کشندگي يا الکترون دهندگي سبب تغيير خواص پورفيرينها ميشود [6]. ترکيبات پورفيريني که داراي دو هيدروژن بر روي نيتروژنها هستند، باز آزاد7 ناميده ميشوند (شکل 1-2 الف). افزايش يک پروتون، منجر به تشکيل مونواسيد8 يا مونوکاتيون (شکل 1-2 ب) ميشود و افزايش يک پروتون ديگر، تشکيل دياسيد9 يا ديکاتيون (شکل 1-2 ج) را ميدهد که در آن پورفيرين داراي بار 2+ است. پورفيرينها ميتوانند با از دست دادن دو هيدروژن خود در حالت باز آزاد، به صورت دي آنيون درآيند که در فرم ديآنيون قادرند با يونهاي فلزي 2+ و 3+ کمپلکسهاي فلزي پورفيرينها را تشکيل دهند.
ج) ب) الف)
شکل(1-2)- ساختار پورفيرين الف) باز آزاد ب) مونواسيد ج) دي اسيد
1-3- پورفيرينها و ترکيبات مرتبط
پورفيرين بدون فلز در حفره اش نيز باز آزاد ناميده ميشود. بعضي از پورفيرينهاي حاوي آهن هم ناميده ميشوند. هم حاوي پروتئين ها هموپروتئينها ميباشد که به طور گستردهاي در طبيعت يافت ميشود. هموگلوبين و ميوگلوبين دو پروتئين پيوندي اکسيژن هستند که حاوي پورفيرينهاي آهن دار ميباشند. چندين هتروسيکل ديگر در ارتباط با پورفيرين وجود دارد. اين هتروسيکلها شامل کورينها، کلرينها، باکتريوکلرفيلها و کورفينها ميباشد.
از شبه پورفيرينهاي طبيعي ميتوان به کورينها10 شکل(1-3) اشاره کرد. کورينها ماکروسيکلهايي متشکل از چهار حلقه پيرولي هستند که از چهار اتم نيتروژن خود براي اتصال به فلز استفاده ميکنند. کورينها در اين حالت تقريبا شکل مسطح مربعي دارند. تفاوت اصلي کورين با پورفيرين، نبود يک اتم کربن متين است که اتصال دهنده دو تا از حلقههاي پيرول است. اين عامل، سبب به هم ريختن هندسه فلز مرکزي است و نيز باعث به وجود آمدن برخي خواص جالب براي کمپلکس مذکور است.

شکل(1-3)- ساختارکورين
کلرينها بيشتر احيا شده، هيدروژن بيشتري نسبت به پورفيرين دارند و زير واحد پيروليني دارند. اين ساختار در کلروفيل رخ ميدهد. جايگزيني دو زير واحد از چهار زير واحد پيرولي با زير واحد پيروليني، منجر به باکتريوکلرينها ميشود که در باکتريهاي فتوسنتز کننده يافت ميشود. پروتوپورفيرين11 (شکل1- 4) يکي از فراوانترين پورفيرينهاي موجود در طبيعت است. از جانشين کردن کربنهاي 5، 10، 15و20 پورفين با نيتروژن و اتصال حلقههاي پيرول با چهار حلقه بنزن ترکيب معروف رنگي، به نام فتالوسيانين (شکل1-5) حاصل ميشود. دو ترکيب مهم ديگر موجود در طبيعت کلروفيل12 (شکل1-6) و ويتامين B12 [7] (شکل1-7) ميباشند.
ماکروسيکلهاي تتراپيرولي، که پورفيرينها دستهاي از آنها هستند، در طبيعت جهت اتصال فلز در سيستمهاي آنزيمي و کمپلکسهاي مربوطه استفاده ميشوند و عهدهدار کارهاي زيادي هستند. توانايي کاتاليزوري پورفيرينها به وضعيت الکتروني فلز مرکزي، هندسه حلقه پورفيرين و طبيعت ليگاندهاي محوري بستگي دارد [8].

شکل(1-4)- پروتوپورفيرين

شکل(1-5)- فتالوسيانين

شکل(1-6)- کلروفيل شکل(1-7)- ويتامينB12

کمپلکسهاي پورفيرين با آهن، کبالت، منگنز، مس و نيکل به عنوان فعال کننده O2 شناخته ميشوند و فعاليت آنها در شيمي آلي فلزي بررسي شده است. به عنوان مثال ميتوان از سيستمهاي پورفيريني استفاده شده در اکسايش کاتاليزوري از طريق اتصال با O2 نام برد. سيتوکروم 450P-، يک پورفيرين آهن موجود در سيستمهاي زيستي، از مهمترين آنزيمهاي اکسنده مورد مطالعه است. اين آنزيم مدلي براي اکسايشهاي شبهزيستي13 است [8].
با در نظرگرفتن مطالعات مربوط به مشتقات گوناگون پورفيرينها، فاصلهها و زاويهها در اسکلت پورفيرين مقدار تقريبا ثابتي ميباشد. پورفيرين مسطح با توجه به قاعده زاويه و فاصله يک محور تقارن درجه چهار دارد.
پورفيرينها شامل انواع مسطح و تغييرشکليافته ميباشند. اين ماکرومولکولها داراي خاصيت انعطافپذيري هستند. پورفيرين در حالت مسطح در پايينترين سطح انرژي خود قرار دارد. از آنجا که انرژي کمي براي تغيير شکل پورفيرين لازم است، تحت شرايط مختلف نميتوان ساختار آن را به سادگي پيشبيني کرد. همچنين ساختار پورفيرين در محلول به دليل نامشخص بودن برهمکنشهاي دقيق آن با حلال قابل پيشبيني نيست.
1-4- يونيزه شدن پورفيرينها
با افزايش قدرت الکترون کشندگي زنجيرههاي جانبي پورفيرين خاصيت بازي آن کاهش مي يابد. هسته پورفيرين با دو اتم نيتروژن پيروليني (=N-) که توانايي جذب پروتون را دارند، به عنوان يک مرکز بازي دو ظرفيتي و با دواتم نيتروژن NH) -) پيرولي، که توانايي از دست دادن پروتون را دارند، به عنوان يک مرکز اسيدي دو ظرفيتي عمل ميکند. بنابراين هسته پورفيرين ميتواند هر دو نقش اسيدي و بازي را ايفا کند.
پورفيرينها به عنوان اسيدهاي خيلي ضعيف عمل ميکنند. حالتهاي خنثي حتي درمحلول هاي هيدروکسيد سديم غليظ پايدارند ولي در حضور سديم آلکوکسيدها، طيف جذبي حضور ديآنيون را نشان ميدهد. قدرت بازي نيتروژنهاي پيروليني، از طريق يک ساختار رزونانسي، تحت تاثير زوج الکترونهاي غير پيوندي نيتروژنهاي پيرولي قرار ميگيرد.

1-5- عوامل موثر بر فعاليت پورفيرينها
بسياري از مطالعات انجام شده که به بررسي تاثير عوامل موثر بر فعالت پورفيرين ها پرداخته است. تقريباً تمام واکنش‌هايي که توسط آنزيمها کاتاليز مي‌گردند توسط متالوپورفيرين‌ها نيز کاتاليز مي‌شوند. گزارشهاي زيادي در مورد واکنش‌هاي هيدروکسيلدار کردن هيدروکربن‌هاي اشباع، اپوکسايش آلکن‌ها، اکسيژندار کردن آلکين‌ها، اکسايش سولفيدها، هيدروکسيلدار کردن ترکيبات نيتروژن‌دار، اکسايش الکل‌ها و آلدئيدها و بسياري از واکنش‌هاي ديگر وجود دارد. مهم‌ترين اين عوامل موثر عبارت است از پايداري متالو پورفيرين، نوع گونه حدواسط تشکيل شده، تاثير استخلافات گروه هاي مختلف با وضعيت‌هاي متنوع الکتروني و فضايي بر روي حلقه پورفيرين که ممکن است اتصال به حلقه‌هاي پيرولي يا حلقه‌هاي فنيلي باشد، اثر فلز مرکزي، تاثير نوع اکسنده، – اثر ليگاندهاي محوري14 متفاوت از نظر الکتروني و فضايي و همچنين اثر غلظت ليگاند محوري به ‌کار رفته و اثر حلال که مورد توجه زيادي قرار دارد.
1-6- تجمع پورفيرين
فرايند تجمع ملکولهاي رنگ دانه مربوط به طبقهي پورفيرينها و فتالو سيانينها در زمينههاي مختلف شامل فوتوشيمي، بيوشيمي و الکترونيک نوري توجه زيادي را به خود جلب کرده است ].10-16.[ کنترل تجمع رنگدانه با هندسهي سازمان يافته خاص يکي از اهداف پيشرفت دانش بسياري از واحدهاي جمع آوري نور در فتوسنتز است. معيار اصلي براي فرآيند تجمع، نوع بر هم کنشهاي غير کووالانسي شامل تاثيرات خارجي و محيطي است که فرايند رخ ميدهد. توازن اين بر هم کنشها ميتواند نوع تجمي که رنگدانه ميتواند در مجموعهي سوپرا ملکول مفروض فرض کند را تعيين کند.
دريافته اند که باز آزاد و متالو پورفيرين مي تواند تجمعات مختلفي را شکل دهد و نيروي پيش برنده براي اين کمپلکسهاي ملکولي غير کووالانسي ميتواند پيوندهاي هيدروژني، بر هم کنشهاي واندر والسي، الکترواستاتيکي و تاثيرات هيدروفوبي باشد. اين بر هم کنش ها نو آرايي ساختاري مونومرهايي از قبيل بلوکهاي ساختماني براي ساختن تجمعات پورفيريني را اجرا ميکند ]17[.
بنابر اين تجمع ميتواند از طريق خود تجمعي در محلول هموژن شکل گيرد يا توسط تجمع در بعضي از محيطهاي هتروژن مثل مايسلها ليپوزومها، پروتئينها، دندريمرها، مونو لايرها يا فيلمهاي بولجت-لانگموير القا شود.
در ساختار ملکولي تجمع يافته، ملکولهاي مونومر به شيوهاي آرايش مييابند که ممان دو قطبي گذار بتواند به شدت بر هم کنش کرده و ودر نهايت باعث تغيير برجستهاي در طيف الکتروني تجمع ميشود. در حقيقت طبق تئوري تهييج کاشا، جفت شدن ممانهاي گذار دو قطبي ملکولها که موازي با خط اتصال مراکز ملکولي تراز يافته در تجمع است منجر به تجمع از نوعJ ميشود. از طرف ديگر، تجمع نوع H زماني سبقت ميگيرد که ممانهاي گذار دو قطبي عمود به خط مراکز منجر به گذار الکتروني شيفت آبي مربوط به باند جذبي مونومر شود.
پورفيرينها طبقهي مهمي از ترکيبات شيميايي را تشکيل ميدهند و گاهي اوقات از آنها به عنوانProbe هاي طيف سنجي براي مطالعه ي پويايي و ساختار اسيد هاي نوکلئيک استفاده مي شود. مکانيسم بر هم کنش با DNA و BSA بسيار جالب است. اين گونه خواص به طور مفصل تر مورد مطالعه و تحقيق قرار گرفته و به عنوان اتصال ساده، داخلي و خارجي با خود تجمعي طبقه بندي شده است. طبيعت بر هم کنش وابسته به تعداد پارامترها، از قبيل ساختار پورفيرين، ترکيب DNA، قدرت يوني و حلال است. يک رفتار جالب در ترانس- بيس(N متيل پيريدينيوم 4- ايل) دي فنيل پورفيرين اثبات شده که تمايل بيشتري نسبت به پورفيرينهاي مشابه ساختاري اش نشان مي دهد.پديده ي تجمع از طريق روش هاي تجربي متنوع از قبيل طيف سنجيUV-VIS ، پراکندگي نور رزونانس (RLS)و دورنگ نمايي دوراني، (CD) آشکار شده است ]18-21[.
هر چند که اين روشها اطلاعات روشني از ساختارهاي بزرگ ايجاد شده از ملکولهاي پورفيرين ميدهد ولي اطلاعات ديگري از سينتيک تجمع پيش برنده و طبيعت کلاسترهاي موجود نميدهد و بر اين اساس ما شبيه سازي ديناميک ملکولي و مطالعهي سينتيکي تجمعات پورفيريني را در اين جا در نظر گرفتهايم.
تجمع پورفيرين ها براي تشکيل کلاسترهاي بزرگ به طور گستردهاي به دليل علاقه در زمينههاي شيمي و اهداف دارويي مورد توجه خاصي قرار گرفته است ]22-23[ . نيروي اصلي پيش برنده در اين تجمع بر هم کنشهاي تجمعي ?-?، بر هم کنشهاي پيوند هيدروژني بين ملکولي و واندروالس است. برهم کنشها به طور موثري با تغييرات ساختاري گونههاي درگير مثل تغيير گروههاي عاملي روي ماکروسيل پورفيرين، يا طبيعت و ريخت شناسي ترکيبات تنظيم ميشود ]17[. خواص ويژه آنها باعث شده که از پورفيرينها به عنوان ترکيبات فعال در راديولوژي و تصوير برداري رزونانس مغناطيسي براي تشخيص سرطان و به عنوان فتوسنتز کننده در درمان فتوديناميکي استفاده شود. پورفيرين ها فعاليت ضد ويروسي و ضد عفونتهاي بيماري زا مثل HIV نشان ميدهند ]25.[
مساحت نسبتاً بالاي صفحه مولکولي پورفيرين سبب بر همکنشهاي بين مولکولي جهت داري ميشود که با تجمع مولکولهاي پورفيرين همراه است [27-26]. با تجمع مولکولهاي پورفيرين، خواص شيميايي و نورشيميايي آنها نيز تحت تأثير قرار ميگيرد. براي مثال مراحل جذب نور و انتقال بار در فرايند فتوسنتز در گونههاي تجمع يافته کلروفيلها صورت ميگيرد [28]. تجمع جهتدار پورفيرينها ممکن است با بروز خواص مغناطيسي، رسانايي و کاتاليزوري بديهي همراه باشد. تجمع پورفيرينها ممکن است در داخل محلول و يا در سطح يك بيوپليمر نظير DNA پليپپتيد صورت گيرد [29].
علاوه بر اين گزارشهايي مبني بر بهرهگيري از فرايند تچمع پورفيرينها در سطح پليپپتيد به عنوان حسگرهاي شيميايي در اندازهگيري DNA و مقادير كم برخي از فلزات واسطه گزارش شده است [30]. تجمع مولكولي پورفيرين آزاد، ناشي از برهمكنش هاي ?-? و از نوع بر همكنشهاي غيركووالانس واندروالسي است. بطور كلي خود تجمعي پورفيرينها و متالوپورفيرينها از عوامل تعيين كننده خواص فيزيكوشيميايي آنهاست. خود تجمعي پورفيرينها و متالوپورفيرينها ممكن است با تشكيل ديمر، اوليگومر و يا پليمر همراه باشد [31]. قطبيت حلال، نوع استخلافهاي جانبي، قدرت يوني و pH از عوامل تعيين كننده در ميزان و نوع تجمع پورفيرينهاست [28]. تجمع پورفيرينها ممكن است با تشكيل تجمعهاي منظم يا بينظم همراه باشد. تجمعهاي منظم از دو نوعند[29]: تجمع نوع H و تجمع نوعJ.. آرايش هندسي اين دو نوع تجمع منظم در شكل 1-8 نشان داده شده است.
شكل1- 8 تجمعهاي منظم پورفيرينها. شکل الف تجمع نوع J و شکل ب تجمع نوع H را نشان مي دهد.
جهت تشخيص خود تجمعي پورفيرينها و متالوپورفيرينها از تكنيكهاي متنوعي ميتوان استفاده كرد كه از مهمترين آنها طيف جذبي الکتروني، طيف نشري و پراكندگي تشديد يافته نور15 است [32[.
رفتار پورفيرينها در حضور يونهاي فلزي و يونهاي مقابل آنها (, NO3- , Cl- SO42-) بررسي شده است. مشخص شده است که در حضور يونهاي فلزي و در قدرتهاي يوني پايين پورفيرينها به صورت J تجمع مييابند و در حضور يونهاي مقابل و در قدرتهاي يوني بالا هر دو تجمع نوع J و Hمشاهده شده است. با توجه به اين نتايج پيشنهاد شده است كه يونهاي مقابل نقش مهمي در تشكيل اين دو تجمع و تبديل آنها به يكديگر دارند [33].
فرايند تجمع شامل دو مرحله است: ابتدا تجمعهاي H تشكيل ميشوند كه با افزايش بيشتر قدرتيوني به حالت J منتقل ميشوند. اين اطلاعات توسط دادههاي RLS و فلوئورسانس تأييد شده است [34].
1-7- کاربردهاي دارويي پورفيرين ها
در سالهاي اخير علاقه رو به رشدي به استفاده از پورفيرينها و مشتقات آنها در پزشكي ايجاد شده است. يك كاربرد مهم اين تركيبات در تشخيص مراحل اوليه تومورهاي سرطاني است، زيرا جذب اين تركيبات در تومورهاي بدخيم نسبت به بافتهاي معمولي بيشتر است. پورفيرينهاي تجمع يافته در تومور، فلورسانس قرمز ساطع ميكنند و اين نشر براي تشخيص تومور استفاده ميشود [35-36]. كاربرد مهم ديگر پورفيرينها و تركيبات وابسته در زمينه درمان فتوديناميك16 سرطانهاست [37]. در اين روش ابتدا تومورها غني شده و سپس با به كارگيري نور مرئي درحضور اكسيژن مولكولي تخريب ميشوند. در اين فرايند بافتهاي مجاور که پورفيرين کمتري دارند سالم ميمانند.
يك كاربرد مهم اين تركيبات در تشخيص مراحل اوليه تومورهاي سرطاني است، زيرا جذب اين تركيبات در تومورهاي بدخيم نسبت به بافتهاي معمولي بيشتر است. پورفيرينهاي تجمع يافته در تومور، فلورسانس قرمز ساطع ميكنند و اين نشر براي تشخيص تومور استفاده ميشود [35-36]. از کاربرد هاي ديگر پورفيرينم ها مي توان استفاده ار آن ها به عنوان حسگر نوري مناسب در درمان فتو درماني نام برد. اين ترکيبات در سلول هاي توموري تجمع کرده و باعث جذب طول موج هايي مي شوند که تداخلي با طول موج جذبي خون ندارد. سپس باعث توليد اکسيژن منفرد شده و در برابر تاثيرات اکسيژن منفرد پايدار مي باشد.
در تحقيقات کلينيکي اوليه از ترکيب هماتوپورفيرين که به طور طبيعي در بدن وجود داشته و درسلولهاي توموري به خوبي جايگزين ميشود،استفاده ميشد ]38 .[امروزه محققان ترکيب تجاري به نام فتوفرين را جايگزين مناسبي براي آن ميدانند]39[. مشتقات ديگر پورفيريني به دليل انتخابي عمل کردن بر روي سلولهاي سرطاني و داشتن فعاليت ضد توموري،کانديداي مناسب براي پرتو درماني به شمارميروند]40-41[.
برخي از پورفيرينها خواص ضد سرطاني نشان ميدهند. ويژگي اين تركيبات در غيرفعال كردن آنزيم RNA پليمراز ودر نتيجه غيرفعال سازي DNA ميباشد. هر چند مكانيسم دقيق اين فرايند كاملاَ مشخص نيست اما غيرفعال سازي DNA پليمراز را ميتوان به اتصال پورفيرين به اين آنزيم و در نتيجه تحريك نوري آن نسبت داد [42].
همچنين برخي از پورفيرينها مانع از اتصال ويروس تضعيف كننده سيستم ايمني بدن (1-HIV) به سلولهاي بدن ميشوند و ميتوانند در درمان بيماري ايدز موثر باشند [43[.
1-8- مشکلات پورفيرين و علت طراحي استخلافات:
پورفيرينهاي مورد استفاده به عنوان فتوسنتز کننده در درمان فتوديناميکي داراي چندين مشکل است حلاليت پايين آن در آب يکي از اين مسايل است. براي غلبه به اين مشکل استخلافات مختلف پورفيريني تاکنون توسعه يافته اند ]44-45[. به عنوان نمونه معرفي واحد هاي کربو هيدرات باعث بهبود حل پذيري استخلافات پورفيريني ميشود ]46[. بهبود کارايي پورفيرين ها براي درمان سرطان از دلايل ديگري است که باعث شده استخلافات جديد ديگر را طراحي و سنتز کرده تا از آن ها در درمان فتوديناميکي استفاده شود.

شبيه سازي ديناميک ملکولي
1-9- تاريخچه شبيه سازي ديناميک ملکولي
اولين شبيه سازي ديناميک ملکولي سيستم حقيقي توسط رحمان و استيلينجر در شبيه سازي آب مايع در سال 1974 صورت گرفت. اولين بار شبيه سازي ديناميک ملکولي توسط آلدر و وين رايت در اواخر سال هاي 1950 معرفي شد و با اين روش بر هم کنش کره هاي سخت را مطالعه کند ]47[. پيشرفت اصلي بعدي در سال 1964 بود زمانيکه فردي به نام رحمان اولين شبيه سازي را با استفاده از پتانسيل حقيقي براي آرگون مايع انجام داد. اولين شبيه سازي پروتئين در سال 1974 با شبيه سازي بازدارنده ي تريپسين پانکراس گاوي BPTI ظاهر شد. امروزه با توجه به مقالات ميبينيم که به راحتي ميتوان شبيه سازي ديناميک ملکولي پروتئينهاي سولواته، کمپلکس هاي پروتئين- DNAو سيستمهاي ليپيدي شامل ترموديناميک اتصال ليگاند و تا خوردن پروتئينهاي کوچک را پيدا کرد. تعداد روشهاي شبيه سازي به طور گستردهاي افزايش پيدا کرده است. اکنون روشهاي بسيار مخصوصي براي مسايل خاص شامل شبيه سازي مکانيک کوانتوم- کلاسيکي که براي مطالعهي واکنشهاي آنزيمي به کار ميرود در فضاي پروتئين کامل وجود دارد. روشهاي شبيه سازي ديناميک ملکولي به طور گستردهاي در روشهاي تجربي از قبيل کريستالو گرافي اشعه ايکس و تعيين ساختار NMR مورد استفاده قرار ميگيرد.
1-10- شبيه سازي ديناميک ملکولي
شبيهسازي ديناميک مولکولي17 حرکت مولکولهاي منفرد را در مولکولهاي گاز، مايع و جامد محاسبه ميکند. مفهوم کليدي در اينجا “حرکت” است، که تغيير موقعيت، سرعت و جهت مولکولها را نسبت به زمان توصيف ميکند. در واقع شبيهسازي ديناميک مولکولي روشي براي مدلسازي ميکروسکپي با جزئيات مفصل در سطح مولکولي است. طبيعت ماده را بايد در ساختار و حرکت اجزاء تشکيل دهنده آن جستجو کرده و ديناميک در حل مسئله N ذرهاي نهفته است. اين مسئله N ذرهاي کلاسيکي فاقد يک حل تحليلي است و حل عددي تنها راهي است که باقي ميماند. امروزه روش ديناميک مولکولي (MD) کاربردهاي فراواني در فيزيک، شيمي، بيوشيمي، مهندسي مواد و ساير شاخه‌هاي علوم و مهندسي پيدا کرده است.
شبيهسازي مولکولي دربرگيرنده دو روش محاسباتي مونت کارلو18 و ديناميک مولکولي ميباشد که به اين دو روش مکانيک آماري محاسباتي نيز گفته مي شود. در هر دو روش با بکارگيري يک مدل مولکولي مناسب که همان انرژي پتانسيل بين مولکولي است، خواص ماکروسکوپي ماده با انجام محاسبات رايانهاي و بدست آوردن مسيرهاي مولکولي قابل محاسبه ميباشد. بنابراين نتايج حاصل از شبيهسازي مولکولي به نوع مدل مولکولي مورد استفاده وابسته است. از طرف ديگر با مقايسه نتايج حاصل از شبيهسازي با نتايج تجربي ميتوان دقت مدل مولکولي بکار رفته را براي سيستم مورد مطالعه تعيين نمود. روشهاي شبيهسازي مونتکارلو و ديناميک را براي محاسبه طيف وسيعي از خواص ترموفيزيکي سيستمهاي شامل مولکول کوچک و بزرگ ميتوان بکار برد. در مورد مولکولهاي بلند زنجير در پليمرها، روشهاي ديناميک مولکولي بسيار پيچيده مي شوند و به همين دليل در متون شيمي مثالهاي اندکي از روشهاي شبيهسازي ديناميک مولکولي در مورد اين سيستمها يافت مي شود ]52-48[.
روشهاي مونتکارلو داراي اين پيچيدگيها نبوده و کاربرد آنها براي اين سيستمها سادهتر است. شبيه سازيهاي اوليه تنها مولکولهاي منفرد را در خلاء در نظر ميگرفت اما بعد از گذشت مدتي، شبيهسازيهاي واقعيتر و منطبقتر با شرايط سيستمهاي بيولوژيکي بکار گرفته شد. شبيهسازيهاي جديد در مدت زمانهاي متعادلتري انجام ميشوند که حداقل شامل چند ده نانوثانيه ميباشد. اولين شبيهسازي MD در حد ميکروثانيه در سال 1998 گزارش شد ] 52-57[.

1-11- اهداف ديناميک ملکولي
شبيه سازي هاي کامپيوتري به عنوان پلي بين مقياس هاي زماني و جهان ماکروسکوپي آزمايشگاه عمل مي کند. پيش بيني ها به اندازه اي دقيق است که مي توان آن را به اندازه اي که دوست داريم با صحت به دست آوريم. از جهت ديگري هم شبيه سازي به عنوان پل عمل مي کند: پلي بين تئوري و تجربه. مي توان يک تئوري را با هدايت شبيه سازي با همان مدل آزمايش کنيم. همچنين ممکن است مدل را توسط مقايسه با نتايج تجربي مورد آزمايش قرار دهيم. ممکن است شبيه سازي هاي کامپيوتري انجام دهيم که در آزمايشگاه غير ممکن و مشکل است. به عنوان مثال کار در دما وفشار بي نهايت.
ما شبيه سازي هاي ديناميک ملکولي را به اميد فهم خواص مجموعه هاي ملکولي به صورت ساختارشان و بر هم کنش هاي ميکروسکوپي بين آن ها انجام مي دهيم. اين روش به عنوان مکملي براي آزمايشات تجربي است و ما را قادر مي سازد تا چيز هاي جديد ياد بگيريم، مسايلي که نمي توان به روشهاي ديگر به آن دست يافت. دو خانواده ي اصلي روش هاي شبيه سازي ديناميک ملکولي و مونت کارلو مي باشد. علاوه بر اين محدوده ي کاملي از روش هاي هيبريدي وجود دارد که ويژگي هاي اين دو را با هم ترکيب مي کند. مزيت MD به MC اين است که مسيري براي خواص ديناميکي سيستم به ما مي دهد: ضرايب انتقال، پاسخ وابسته به زمان به اختلالات و خواص طيفي.
1-12- مکانيک آماري، ديناميک ملکولي(MD) و مباني آن
شبيه سازي ديناميک ملکولي اطلاعاتي در سطح ميکروسکوپي ايجاد مي کند که شامل موقعيت اتمي و سرعت ها است. به عنوان مثال براي محاسبه ي انرژي آزاد پيوندي داروي خاص يا براي آزمايش انرژي و مکانيسم تغيير کنفورماسيون به کار مي رود. ارتباط بين شبيه سازي ميکروسکوپي و خواص ماکروسکوپي از طريق مکانيک آماري ايجاد مي شود که که عبارت هاي رياضي سختي ايجاد مي کند که خواص ماکروسکوپي را به توزيع و حرکت اتم ها و ملکول هاي سيتم N جزيي ربط مي دهد. شبيه سازي ديناميک ملکولي روشي براي حل معادله حرکت ذرات است و اين فرمول هاي رياضي را ارزيابي مي کند. با شبيه سازي ديناميک ملکولي مي توان هم خواص ترموديناميکي و هم پديده ي وابسته به زمان را مورد مطالعه قرار داد.
ديناميکهاي مولکولي ميتواند در تحقيقات گستردهاي شامل بيوشيمي، بيوفيزيک و بيوتکنولوژي به کار گرفته شود. آنزيم شناسي و بيولوژي مولکولي نيز در اين? مقوله گنجانده ميشود. در شبيهسازي MD ويژگيهاي ترموديناميکي و سينتيکي سيستم شبيهسازي شده مورد توجه ميباشد. اين مورد درک جنبههاي متفاوت ديناميک ساختارهاي بيومولکولي را بسط ميدهد و شناخت و نحوه عملکرد آنها را نيز ممکن ميسازد. با وجود اين، وقتي MD به طور منفرد بکار گرفته ميشود کاربرد محدود پيدا ميکند. در شبيه سازي ساختار MD وابسته به زمان، اطلاعات تنها در سطح موقعيت اتمي بکار گرفته ميشود. براي بدست آوردن ويژگي هاي ماکروسکوپيک که واقعا مورد توجه ميباشد، استفاده از مکانيکهاي آماري که به شبيه سازي ميکروسکوپيک ربط دارد، شايع است. مکانيکهاي آماري چارچوبي قوي از بيانات رياضي را ارائه ميکند که به توزيع و حرکت اتمها و مولکولها ربط دارد.
يک شبيهسازي ديناميک مولکولي در هر گام زماني که به جلو ميرود براي تعداد N ذره N6 مقدار براي مختصات و اندازه حرکت ذرات توليد ميکند. يک شبيهسازي، هزارها و گاهي ميليون‌ها گام زماني به جلو ميرود. بنابراين با تعداد بسيار زيادي عدد سروکار داريم. يک راه کسب اطلاعات و استفاده از آنها مفهوم “مسير فضاي فاز”19 است. وظيفه اصلي شبيه‌سازي ديناميک مولکولي توليد مسيرهاي فضاي فاز ذرات با استفاده از معادلات حرکت است.
1-13- معادلات حرکت
در تفسير نيوتني از ديناميک، حرکت انتقالي يک ذره کروي توسط يک نيروي fi صورت ميگيرد که از طرف عامل خارجي اعمال ميشود. حرکت و نيروي اعمال شده با قانون دوم نيوتن به هم مرتبط ميشوند.

که m جرم ذره است و فرض ميشود که مستقل از زمان، مکان و سرعت است. شتاب با عبارت زير داده ميشود
ri مختصات مرکز جرم ذره i در سيستم مختصات آزمايشگاه است. قانون دوم نيوتن (معادله 1-1) براي N مولکول کروي، N3 معادله حرکت شامل معادلات ديفرانسيل مرتبه دوم معمولي ايجاد ميکند. اگر هيچ نيروي خارجي بر مولکول اثر نکند در اين صورت:

اين قانون اول نيوتن است يعني ملکولي که ساکن بوده ساکن مي ماند و ملکولي که با سرعت ثابت حرکت مي کند با همان سرعت به حرکت خود ادامه مي دهد. با استفاده از قانون دوم نيوتن (1-1) ميتوان قانون سوم را بدست آورد.
يک سيستم منزوي شامل مولکولهاي 1و2 را در نظر بگيريد. بنابر تعريف به يک سيستم منزوي هيچ نيروي خارجي اعمال نمي‌شود و برآيند نيروها صفر است. به طوري که

پس نيروي وارد بر مولکول 1 توسط مولکول 2 يا نيروي وارد بر 2 توسط 1 خنثي ميشود.

بنابراين . اين قانون سوم نيوتن است. براساس اين مفاهيم انرژي جنبشي برابر با کار لازم جهت حرکت مولکولi از حالت سکون به سرعت ri تعريف ميشود:

هدف اصلي MD توليد مسير کلاسيکي مولکولها است. در يک سيستم N مولکولي هر مولکول با ذرات ديگر برهمکنش ميکند. و مختصات آن براساس قانون دوم نيوتن تغيير مي کند. بنابراين موقعيت يک مولکول را ميتوان با يک بردار مختصات وابسته به زمان ri(t) نشان داد. همچنانکه يک مولکول مسير خود را طي ميکند، اندازه حرکت آن بدليل برهمکنش با ساير مولکولها تغيير ميکند و بنابراين اندازه حرکت خطي آن را ميتوان با يک بردار اندازه حرکت خطي وابسته به زمان pi(t) نشان داد. فرض کنيد در يک لحظه مختصات و اندازه حرکت خطي N مولکول را در يک “ابر فضا”20 N6 بعدي رسم کنيم. اين فضا شامل دو قسمت است: قسمت اول يک “فضاي پيکربندي” N3 بعدي که محورهاي مختصات آن مولفههاي بردار موقعيت مولکولها يعني ri(t) است و قسمت ديگر يک “فضاي اندازه حرکت خطي” N3 بعدي ديگري که محورهاي آن مولفههاي اندازه حرکت خطي مولکولها يعني pi(t) است. در يک لحظه موقعيتها و اندازه حرکتهاي خطي کل سيستم N6 را مي توان با يک نقطه در “ابر فضا” نشان داد. همچنان که موقعيتها و اندازه حرکتها نسبت به زمان تغيير مي‌کنند اين نقطه نيز جابهجا مي‌شود و يک مسير در فضاي فاز ايجاد ميکند. هدف اصلي MD محاسبه “مسير فضاي فاز” است. اين مسير با حل عددي معادله دوم نيوتن يا همارز آن معادله حرکت هاميلتوني بدست ميآيد.
1-14- محاسبه خواص ترموديناميکي ساده
با استفاده ازشبيهسازيهاي رايانهاي ميتوان خواص ترموديناميکي سيستمي را که هيچ داده تجربي براي آن موجود نيست و يا بهدستآوردن اطلاعات تجربي آن دشوار يا ناممکن است، پيش بيني کرد. در اين بخش به برخي از خواصي که به طور معمول در شبيهسازيهاي رايانهاي محاسبه ميشوند تاکيد خواهيم داشت وروش به دستآوردن آنها را شرح ميدهيم. اين خواص شامل انرژي پتانسيل، انرژي جنبشي، انرژي کل و ظرفيت گرمايي مي باشد که به اختصار توضيح داده و روابط مربوط به آن ها آورده شده است.
1-14-1- انرژي پتانسيل
در اکثر شبيهسازيها تابع انرژي پتانسيل بين مولکولي به صورت جمع برهمکنشهاي جفتي در نظر گرفته ميشود. اين فرض، جمع‌پذيري جفتي21 ناميده مي‌شود بنابراين:

U(rij) تابع انرژي پتانسيل جفتي است که شکل آن معلوم است و rij بردار موقعيت نسبي دو مولکول i و j است. نيروي وارد بر مولکولi با عبارت زير به پتانسيل بين مولکولي مرتبط ميشود:

که نشان دهنده عملگر گراديان، Fi نيروي وارد به مولکول i وri بردار مکان است. محاسبه انرژي پتانسيل براي آزمودن بقاي انرژي که يکي از معيارهاي مهم در کيفيت يک شبيهسازي است، ضروري است.
1-14-2- انرژي جنبشي
انرژي جنبشي لحظهاي به سرعت ذرهها مرتبط است که با ميانگين گيري لحظه اي، مقدار آن به دست مي آيد.
1-14-3- انرژي کل
انرژي کل در حين انجام شبيهسازي به طور پيوسته بين دو شکل انرژي پتانسيل و انرژي جنبشي در حال تبديل است و درنتيجه U و K افتوخيز ميکنند، حال آنکه مجموع آنها همواره ثابت باقي ميماند.
1-14-4- ظرفيت گرمايي
ظرفيت گرمايي به دو روش محاسبه ميشود: يکي مشتقگيري از آنتالپي سيستم نسبت به دما در فشار ثابت و ديگري با استفاده از نظريه افتوخيز. هر دو روش در کارهاي گذشته اندازهگيري شدهاند [21.[
Cp = () P

H=E+PV

1-15- ميدان‌هاي نيرو22
در ديناميک مولکولي مجموعه توابع توصيفکننده ميدان پتانسيل وارد بر ذرات را ميدانهاي نيرو ميناميم. به دليل آنکه در شبيهسازيهاي ديناميک مولکولي نيازمند دانستن نيروي وارد بر هر ذره براي تعيين مختصات آن در زمان بعد ميباشيم دانستن ميدانهاي پتانسيل وارد بر ذرات و محاسبه نيرو به عنوان مشتق مکاني تابع پتانسيل امري ضروري مينمايد. توابع پتانسيل مورد استفاده در ميدان‌هاي نيرو به سه گروه تقسيم مي‌شوند که در زير به اختصار آن ها را توضيح مي دهيم.
1-15-1- برهمکنش‌هاي غيرپيوندي23
غيرپيوندي که شامل توابع پتانسيل لنارد – جونز و الکترواستاتيکي است. برهمکنش‌هاي غير‌پيوندي براساس يک ليست همسايه (ليستي از اتم‌هاي غير پيوندي در يک شعاع مشخص) محاسبه مي‌شوند. برهمکنش‌هاي غيرپيوندي شامل يک عبارت دافعه‌اي، يک عبارت جاذبه‌اي و يک عبارت کولمبي مي‌باشد. مدل لنارد – جونز24 يا باکينگهام25 (يا برهمکنش 6-12) شامل عبارت‌هاي دافعه‌اي و جاذبه‌اي است. همچنين اتم‌هاي باردار (باردار جزيي) بر طبق عبارت کولمبي26 عمل مي‌کنند برهمکنشهاي غيرپيوندي را معمولا بر اساس يک ليست همسايه بهدستميآورند تا اتمهاي غيرضروري جهت محاسبات حذف شوند.
1-15-1-1- برهمکنش‌هاي لنارد – جونز
مجموع جاذبه‌هايي با برد بسيار کوتاه بين اتم‌ها و دافعه با برد بي‌نهايت کوتاه بين اتم‌هاست (شکل 1-9). پيوندي که شامل کشش پيوند کوالانسي، خمش زاويه‌اي و داي‌هدرال است که براساس ليست‌هاي ثابت محاسبه مي‌شوند. پتانسيل لنارد – جونز VLJ بين دو اتم i و jاز عبارت زير بدست مي‌آيد:



قیمت: تومان


پاسخ دهید